Биомаркеры в психиатрии: расстройства настроения
Расстройства настроения относятся к числу наиболее распространенных психических заболеваний, поэтому поиск клинически эффективных биомаркеров является важнейшей исследовательской задачей. Поиски биомаркеров в 1970-80 гг. были сосредоточены на различных метаболитах катехоламинов в моче, активности моноаминоксидазы тромбоцитов и функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Методы нейровизуализации, например, газовая энцефалография, использовались еще в 1950 гг. В 1980 гг. для того, чтобы определить основные структурные и объемные различия в мозге людей, страдающих расстройствами настроения, методы структурной визуализации применялись чаще. Популярность нейровизуализации при расстройствах настроения резко возросла за последние 20 лет с внедрением новых малоинвазивных методов магнитно-резонансной томографии и спектроскопии, которые позволяют проводить структурные, функциональные и нейрохимические исследования. Эти новые методы подкреплены новыми патофизиологическими концепциями, такими как нейровоспалительная патология, нейрометаболический вклад в поведенческие расстройства, концепция расстройств на уровне сети, и новыми методами лечения, улучшающими нейропластичность. Психиатрическая генетика также использовала технические и концептуальные достижения современности для проведения все более масштабных исследований, направленных на выявление генетических вариаций, влияющих на риск заболевания и эффективность лечения.
Однако, несмотря на десятилетия работы, направленной на выявление клинически значимых диагностических инструментов, прогресс в разработке биомаркеров все еще незначителен.
Биомаркеры подверженности расстройствам настроения
Генетика
Надежда на идентификацию генетических биомаркеров расстройств настроения подкрепляется эпидемиологическими доказательствами существования наследственных факторов. Однако конкретизация генетического вклада в эти расстройства оказалась чрезвычайно сложной задачей.
Несколько крупных, недавно завершенных исследований GWAS предоставили новую информацию о генетике расстройств настроения. Например, исследование GWAS выявило 17 локусов, относящихся к разным аспектам функционирования мозга, от возбуждающей нейротрансмиссии до функций нейронного шипика/дендрита, которые были связаны с депрессивными фенотипами у ~114 000 человек. Эти результаты в целом согласуются с мета-анализом посмертных исследований, который говорит о более низких уровнях синаптического белка или мРНК при депрессии и биполярном расстройстве (уровни белка SNAP‐25, PSD‐95 и синтаксина при депрессии, уровни мРНК PSD‐95 при биполярном расстройстве).
Новые исследования GWAS с большими размерами выборки показывают все больше значимых совпадений по всему геному. Получены дополнительные доказательства того, что генетика депрессии соотносится с более широкой генетической структурой психических расстройств и когнитивных способностей. Кроме того, обнаружено, что транскрипционные сигнатуры при депрессии специфичны для пола.
Исследование GWAS, проведенное у ~42 000 пациентов, выявило 15 генов, связанных с биполярным расстройством. Надежнее всего выявляется такая закономерность – биполярное расстройство имеет много общих генетических факторов низкого риска с депрессией и шизофренией. В конечном счете, представляется вероятным, что каждый из этих генов оказывает небольшое влияние на подверженность расстройствам настроения, а прогрессирование расстройства в значительной степени зависит от взаимодействия с факторами окружающей среды, такими как (воспринимаемый) неконтролируемый стресс.
Нейровизуализация
Крупные мета‐анализы структурных коррелятов расстройств настроения показывают уменьшение объема в участках, связанных с реакцией на стресс, включая гиппокамп и лобную долю.
Крупное исследование консорциума ENIGMA, в котором приняли участие около 2000 человек, выявило уменьшение объема гиппокампа, меньшую толщину коры в нескольких участках и изменения белого вещества при депрессивном расстройстве. Так же, как и генетические исследования, исследование ENIGMA показывает относительно небольшой размер эффекта и общие отклонения при депрессии, биполярном расстройстве и шизофрении, поэтому вряд ли эти параметры могут быть полезными диагностическими биомаркерами. Новое исследование с использованием ПЭТ и МРТ, возможно, раскрывает цитоархитектурные корреляты вышеуказанных структурных изменений, демонстрируя снижение синаптической плотности при депрессивном расстройстве.
За последнее десятилетие резко возросло число исследований с функциональной визуализацией в состоянии покоя или во время выполнения эмоциональных или когнитивных задач. Как и в случае с генетическими и структурными исследованиями, такие исследования редко показывают результаты, позволяющие надежно отличить расстройства настроения от других состояний. В целом, префронтальная дисфункция может быть характерной чертой расстройств настроения, в то время как повышенная активация в лимбических областях, таких как передняя поясная кора и миндалевидное тело, может быть связана с проявлением симптомов. Правда, на результаты наблюдений могли повлиять медикаментозное лечение и коморбидные состояния, такие как тревожность или злоупотребление психоактивными веществами. Предстоит многое сделать как на техническом, так и на концептуальном уровне, прежде чем функциональная визуализация сможет найти клиническое применение при расстройствах настроения.
Результаты исследований с использованием магнитно-резонансной спектроскопии противоречивы и неоднозначны, а их интерпретация часто осложнена методологической и технической неоднородностью. Тем не менее, они предоставили данные, позволяющие предположить участие аминокислотных нейромедиаторных систем (включая ГАМК и глутамат) в патофизиологии расстройств настроения. Опять же, эти особенности не патогномоничны для этих расстройств, но являются общими для целого ряда психических состояний.
Исследования с использованием магнитно-резонансной спектроскопии также указывают на окислительный стресс, как на фактор, способствующий развитию расстройств настроения. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия количественно определяет концентрацию глутатиона в головном мозге, что позволяет проводить исследования нейрохимии окислительного стресса in vivo. Хотя на сегодняшний день проведено немного исследований с использованием магнитно-резонансной спектроскопии, есть данные о том, что у пациентов с расстройствами настроения снижен уровень глутатиона, с возможными различиями между депрессией и биполярным расстройством и специфическими региональными ассоциациями с ангедонией при депрессивном расстройстве. Совсем недавно было обнаружено, что концентрация глутатиона в передней поясной коре обратно коррелирует с показателями депрессии и гиперинтенсивностью белого вещества, связанной с инфекцией COVID‐19, что дополнительно подчеркивает связь между нейровоспалением, окислительным стрессом и настроением.
Подводя итог, можно сказать, что появление новых методик магнитно-резонансной спектроскопии позволило проводить уникальные исследования in vivo, связанные с нейрохимией, метаболизмом мозга и нейроэнергетикой расстройств настроения. В то время как различные технические и методологические ограничения существующих исследований мешают делать однозначные выводы о подверженности расстройствам настроения, новые данные в целом согласуются с теми, что были получены на животных моделях и в посмертных исследованиях, а также с крупными генетическими исследованиями, показывающими влияние генов на плотность синапсов и пути возбуждения/торможения нейромедиаторов, что может быть связано со снижением синаптической плотности, наблюдаемой при депрессии. Однако существующая на сегодняшний день методология не способна предоставить прогностические маркеры и дифференцировать клинически значимые фенотипы расстройств настроения.
Периферические биомаркеры
Долгое время предпринимались безуспешные попытки оценить функционирование моноаминергических нейромедиаторов с помощью различных периферических показателей. Недавно разработанные подходы к метаболомике позволяют динамически измерять большое количество метаболитов. Мета‐анализ этих исследований выявил несколько метаболических нарушений, связанных с расстройствами настроения, включая снижение уровней триптофана, кинуреновой кислоты и кинуренина, а также повышение уровня глутамата у пациентов с депрессией. Путевой и сетевой анализ этих данных указывает на нарушения метаболизма аминокислот и липидов, особенно триптофан‐кинуренинового пути и метаболизма жирных кислот. Таким образом, подтверждается роль нескольких патофизиологических процессов, затрагивающих клеточные сигнальные системы, компоненты клеточной мембраны, различные нейромедиаторные системы, гормональную регуляцию, модераторы циркадного ритма и сна, воспаление и иммунологические факторы. Однако на сегодняшний день никакие специфические отклонения не могут быть связаны с клинически значимыми различиями.
Последние 50 лет у многих пациентов изучались периферические показатели гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО). Полученные данные в целом указывают на гиперактивность ГГНО при депрессии, что связывает депрессию с сопутствующими состояниями, такими как диабет, деменция и ишемическая болезнь сердца, особенно у пожилых пациентов с тяжелой депрессией с меланхолическими или психотическими симптомами. Из-за неоднородности исследований и незначительности размера эффекта, полезность этих показателей в качестве диагностических инструментов остается невысокой.
Относительно большое количество исследований, проведенных за последние два десятилетия, было посвящено периферическим показателям соответствующих нейротрофических факторов. Большая часть исследований продемонстрировала связь между аномально низкими периферическими показателями нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и расстройствами настроения. Сниженный уровень BDNF в плазме и сыворотке крови обычно наблюдается у пациентов с депрессией и может изменяться в зависимости от ответа на лечение. Хотя эти данные хорошо согласуются с данными, свидетельствующими о том, что экспрессия и функция гена BDNF связаны с патофизиологией депрессивного поведения, этим выводам не хватает специфичности, а в исследованиях изменений экспрессии генов у людей и грызунов есть значительные несоответствия.
В последнее время вырос интерес к периферическим маркерам иммунной функции и воспаления. Изменения маркеров воспаления, включая С‐реактивный белок, IL‐6, IL‐12 и фактор некроза опухоли альфа (TNF‐α), наблюдаются при депрессии, часто со средним размером эффекта. Тем не менее, специфичность и селективность этих маркеров не были убедительно доказаны.
Наконец, появилась новая перспективная область исследования биомаркеров, связанных с циркадными ритмами. Все больше данных свидетельствует о том, что нарушения в циркадной фазе могут предшествовать расстройствам настроения. Изменение режима сна является одним из диагностических критериев депрессии, а трудности со сном наблюдаются в >85% случаев и коррелируют с большей тяжестью депрессии. Пациенты с депрессией проявляют сниженную двигательную активность в течение дня, что может использоваться в качестве диагностического признака депрессии с точностью до 80%. Также присутствует фазовый сдвиг активности, поскольку время до достижения пика активности (акрофаза) задерживается, и эта задержка может быть связана с большей тяжестью депрессии. Нарушение сна также является диагностическим критерием для биполярного расстройства. У пациентов с биполярным расстройством также наблюдается сниженная двигательная активность в депрессивной фазе или в фазе эутимии.
Интересно, что с помощью циркадных маркеров можно отличить депрессивное расстройство от биполярного расстройства. Например, есть данные о том, что депрессия связана с задержкой фазы, тогда как биполярное расстройство связано со сдвигом фазы вперед во время мании и задержкой фазы во время эутимии, смешанной мании и депрессии. Дополнительная информация может быть получена путем измерения уровня мелатонина во время циклов сон/бодрствование или путем измерения уровня кортизола при пробуждении у пациентов с биполярным расстройством в период эутимии.
Полиморфизм гена циркадного ритма 3111T/C связан с более высокой частотой рекуррентной начальной, средней и ранней бессонницы у гомозигот по варианту С и аналогичной тенденцией в отношении снижения потребности во сне у пациентов с биполярным расстройством. Кроме того, экспрессия генов PER1 и NR1D1 в слюне пациентов с биполярным расстройством во время маниакальных эпизодов находится на более поздней стадии по сравнению с депрессивными эпизодами.
Прогноз ответа на лечение
Лучшими предикторами ответа на лечение при расстройствах настроения традиционно считаются демографические и клинически определенные факторы, такие как возраст, тяжесть и продолжительность заболевания, количество сопутствующих заболеваний, наличие или отсутствие психотической или смешанной симптоматики. Последнее десятилетие предпринимается много усилий для выявления биологических предикторов ответа на лечение. В Международном исследовании по прогнозированию оптимизированного лечения депрессии (iSpot‐D), исследовании Предикторы ремиссии депрессии при индивидуальном и комбинированном лечении (PReDICT) и исследовании Препараты для лечения депрессии на основе генома (GENDEP) использовались большие выборки для изучения и идентификации возможных биомаркеров ответа на лечение депрессии.
В исследовании iSpot‐D участвовало более 1000 пациентов с депрессией, принимавших в течение 8 недель эсциталопрам, сертралин или венлафаксин. Оценивалось большое количество переменных, включая клинические, функциональные, когнитивные, генетические и психофизиологические (например, ЭЭГ, вызванные потенциалы, частота сердечных сокращений) маркеры. Была обнаружена прогностическая ценность различных показателей ЭЭГ (альфа-связность); генетических факторов (включая варианты в гене CRHBP, регуляторах гена, кодирующего P‐гликопротеин, который ограничивает концентрацию определенных антидепрессантов в мозге); структурных маркеров (таких как объем хвоста гиппокампа); функциональных показателей (таких как активация в лобно-теменной сети во время ингибирования реакции); и факторов окружающей среды (таких как травма в раннем детстве). Дополнительные данные также свидетельствуют о том, что показатели функциональной связности цепей когнитивного контроля и вознаграждения могут избирательно и дифференцированно предсказывать ответ на лечение антидепрессантами.
Исследование GENDEP определило уровни фактора ингибирования миграции макрофагов, IL‐1β и TNF‐α в качестве “предикторов” ответа на лечение антидепрессантами. Отсутствие ответа было связано с более высокими уровнями провоспалительных цитокинов. Интересно, что модуляция комплекса глюкокортикоидных рецепторов и параметры нейропластичности были связаны с терапевтическим антидепрессивным эффектом.
Исследование EMBARC (Установление модераторов и биологических признаков ответа на антидепрессанты при лечении депрессии) – рандомизированное ступенчатое исследование, в котором на первом этапе почти 300 пациентов принимали сертралин или плацебо, а на втором этапе пациенты, не ответившие на лечение, принимали плацебо, сертралин (за исключением пациентов, ранее не ответивших на лечение) или бупропион. Авторы исследования хотели идентифицировать потенциально прогностические для лечения эндофенотипы депрессии, используя электрофизиологические методы, функциональную визуализацию и периферические маркеры. Активация системы вознаграждения в мозге перед лечением в некоторой степени являлась предиктором ответа на антидепрессант. Также найдены доказательства того, что уровни С-реактивного белка имеют некоторое значение для прогнозирования ответа на лечение, хотя эффект может зависеть от пола.
Семейная агрегация биполярного расстройства (особенно чувствительного к литию типа) среди лиц, проходящих литиевую профилактику, побудила исследователей к попыткам идентифицировать геномные корреляты ответа на литий. Крупнейшее исследование GWAS выявило единственный ассоциированный локус на 21-й хромосоме. Авторы продемонстрировали, что аллели, связанные с ответом, ассоциированы с более низкой частотой рецидивов в независимой выборке из 73 пациентов, получавших в течение двух лет монотерапию литием. Однако прогностическая ценность геномных данных остается неизвестной, поскольку GWAS не предназначены для оценки прогностической способности.
Выводы
Для депрессии и биполярного расстройства предложен целый ряд биомаркеров. Есть несколько причин, по которым в этой области так мало достижений. В их числе крайняя неоднородность диагнозов расстройств настроения, ограниченные варианты лечения, неполное понимание того, как биомаркеры на самом деле отражают патофизиологические состояния, а также специфические технические ограничения и стоимость отдельных методов исследований.
Методы нейровизуализации, особенно те, что основаны на спектроскопии, могут многое дать для улучшения прогнозирования. Однако в настоящее время сложно отличить результаты, полученные при депрессии или биполярном расстройстве, от аналогичных эффектов при других психических расстройствах, например, шизофрении. Возможно, причина в том, что методы визуализации фиксируют обобщенный фенотип «стресса», а не характерные для конкретного расстройства признаки.
Аналогичные проблемы с чувствительностью и специфичностью возникают при использовании периферических биомаркеров, таких как нейротрофические факторы, а также маркеры иммунной функции и воспаления. Будущие исследования могут быть направлены на интеграцию этих показателей с новыми подходами, связанными с циркадными ритмами.
Источник: World Psychiatry