Биомаркеры в психиатрии: расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ

Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, отличаются от других психических расстройств тем, что у них есть биологический признак – присутствие в организме потенциально вызывающего привыкание вещества в контексте дисфункции, связанной с его употреблением. Помимо присутствия вещества в организме пациента, для этого типа расстройств характерна повторяющаяся модель компульсивного употребления ПАВ, опосредованная сложным (и не совсем понятным) взаимодействием между биологическими эффектами веществ, генетической предрасположенностью, ранним жизненным опытом, внешними стрессорами и адаптацией центральной и периферической нервной системы. Только у 1 из 7 лиц, употребляющих ПАВ, развивается расстройство, связанное с употреблением. Учитывая, что многие люди могут долгое время употреблять ПАВ без значительных неблагоприятных последствий, жизненно важно определить, у кого в конечном итоге разовьется расстройство, связанное с употреблением.

Кроме того, среди тех, у кого диагностировано это расстройство, наблюдается огромный разрыв в лечении. Эпидемиологические данные показывают, что 19 из 20 человек с расстройством, связанным с употреблением ПАВ, и нуждающихся в лечении, считают, что им не нужно лечение, и это отношение к лечению, как правило, сохраняется долгое время. Множество факторов, вероятно, обусловливают такое восприятие, включая минимизацию признаков/симптомов дисфункции, связанной с употреблением ПАВ, страх стигматизации и, возможно, нейрокогнитивные нарушения, которые могут влиять на понимание своего состояния. Таким образом, принципиально важно найти и валидировать биомаркеры, которые помогут предсказать вероятность того, что человек будет лечиться и добьется успеха.

Нейровизуализация привлекает наибольшее внимание при поиске биомаркеров по нескольким причинам. Во‐первых, в настоящее время хорошо известны изменения в мозге, связанные с употреблением ПАВ:

нарушение исполнительных функций, подкрепленное нарушением регуляции префронтально‐подкоркового процессинга;
усиленный процессинг стимулов, связанных с ПАВ, охватывающий подкорковые и кортикальные структуры.

Во-вторых, нейровизуализация может быть использована для интеграции механистических моделей действия ПАВ (например, повышение дофаминергического тонуса посредством транспортера или везикулярных источников внутриклеточного дофамина) с представлением об адаптации мозга к повторному использованию ПАВ (например, снижение доступности и высвобождения дофаминовых рецепторов, оцененное с помощью ПЭТ), что является одним из самых хорошо обоснованных утверждений в литературе по наркологии.

В-третьих, некоторые исследования подтверждают идею о том, что индивидуальные различия в нейровизуализации могут быть достаточно значительными, чтобы использовать их в прогностических целях. С другой стороны, исследования явно показывают ограниченность связи между мозгом и поведением, и даже крупномасштабные исследования показывают только небольшую корреляцию между психопатологией и структурными или функциональными характеристиками мозга. Несмотря на эти проблемы, в нескольких исследованиях маркеры нейровизуализации успешно использовались для прогнозирования результатов употребления ПАВ.

Биомаркеры предрасположенности к проблемному употреблению ПАВ

В крупном когортном исследовании переход к частому употреблению алкоголя в раннем и среднем подростковом возрасте был предсказан притуплением активности медиальной орбитофронтальной коры при получении вознаграждения. Также у подростков такие структурные характеристики как увеличенная поясная извилина являются предикторами воздержания от проблемного употребления через 3 года после начала употребления. В обзоре 44 лонгитюдных нейроповеденческих исследований, посвященных прогнозированию употребления ПАВ, к маркерам, которые предсказывают начало употребления ПАВ, относилась повышенная активация в префронтальной области и вентральной части полосатого тела при поощрении и оценивании риска, а также лобно–теменная гипоактивация при работе оперативной памяти. Также наблюдались измененные нейронные паттерны во время торможения реакции и различия в структурных маркерах, в том числе уменьшение объема лобно‐теменной области и миндалевидного тела и увеличение объема вентральной части полосатого тела.

В одном из исследований нерегулярным потребителям стимуляторов во время прохождения теста “Вознаграждение в ситуации риска” проводилась фМРТ. За ними наблюдали в течение трех лет, чтобы определить, перешли ли они к проблемному употреблению. По сравнению с теми, кто прекратил эпизодическое употребление стимуляторов, те, кто перешел к проблемному употреблению, принимали более рискованные решения после получения вознаграждения и демонстрировали более слабые лобные, инсулярные и стриальные BOLD-эффекты, при выигрыше/проигрыше после принятия рискованных решений. В другом исследовании не употреблявшие алкоголь подростки были обследованы с помощью фМРТ во время выполнения задания с вознаграждением. За ними наблюдали в течение 3 лет, чтобы определить, начали они употреблять алкоголь или нет. По сравнению с подростками, которые не начали употреблять алкоголь, у тех, кто начал, наблюдалась повышенная активация левой дорсальной части полосатого тела и правого предклинья при проигрыше. Прогностическое моделирование на основе коннектома с поэлементной кросс-валидацией, проводившееся с целью выявить связанные со стрессом паттерны, которые отличают проблемных потребителей алкоголя от непроблемных, показало, что связанные со стрессом профили у проблемных пьющих предсказывали потерю контроля над употреблением алкоголя.

Эти находки дополняют хорошо известные поведенческие предикторы проблемного употребления ПАВ. Исследователи обнаружили, что отказ от планирования и аффективная импульсивность, а также оценивание, зависящее от вознаграждения, были предикторами предрасположенности к расстройствам, связанным с употреблением ПАВ. Кроме того, к таким предикторам относится относительно слабый контроль, раннее начало употребления, запойные формы употребления и низкая эффективность модели принятия решений. Однако, независимо от того, могут ли эти нейровизуализационные или поведенческие маркеры служить прогностическими биомаркерами, сохраняется фундаментальный вопрос о том, как эти маркеры можно использовать. Фактически, ни в одном исследовании не изучалась способность прогностических биомаркеров влиять на клинические исходы или направлять клинические решения.

Биомаркеры для прогнозирования рецидива и абстиненции

Прогнозирование рецидива употребления ПАВ некоторое время было основным направлением поиска биомаркеров в исследованиях расстройств, связанных с употреблением ПАВ.

В фМРТ-исследовании стимульной реактивности, проведенном с участием лиц с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, активация в вентральной части полосатого тела во время просмотра изображений с алкоголем по сравнению с нейтральными картинками предсказывала более короткое время до рецидива. Возможно, это отражает повышенную восприимчивость к стимулам, кульминацией которой становится поиск ПАВ и их употребление во время абстиненции. Исследование ЭЭГ в когорте лиц с расстройствами, связанными с употреблением кокаина, показало, что измеренный на ЭЭГ поздний позитивный потенциал, полученный в ответ на изображение кокаина (ранее связанное с тягой к кокаину), демонстрирует квадратичный (перевернутый U‐образный) паттерн в зависимости от продолжительности воздержания. Эти результаты отражают объективный биологический маркер “инкубации” влечения, при которой реактивность на стимулы, связанные с ПАВ, парадоксальным образом усиливается после кратковременного и среднесрочного воздержания.

В исследованиях стимульной реактивности одним из потенциально важных факторов является исследуемый контраст. В то время как во многих исследованиях тестировалось стандартное ПАВ по сравнению с нейтральным контрастом, более валидным может быть сравнение ПАВ с приятным контрастом. Это лучше отражает диагностические критерии, которые, как например, в DSM‐5, говорят о том, что время, усилия и ресурсы при расстройстве направлены на поиск и употребление ПАВ ценой отказа от других видов деятельности. Кроме того, в таком случае будет использована теория зависимости, которая подчеркивает сдвиг значимости и гедонистической ценности от приятного подкрепления к подкреплению с помощью ПАВ.

Другие исследования показали, что снижение функциональной связности в состоянии покоя внутри сети исполнительных функций, а также между исполнительной сетью и сетью значимости, может служить маркером риска рецидива. Для прогнозирования клинических исходов могут быть важны области мозга, участвующие в ингибирующем контроле, такие как нижняя лобная извилина, дорсальная передняя поясная кора и дорсолатеральная префронтальная кора, а также области мозга, участвующие в реакции на стресс, такие как вентромедиальная префронтальная кора и вентральная часть полосатого тела. Что касается стрессовой реактивности, то недавнее исследование пациентов с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, сначала выявило гипоактивность вентромедиальной префронтальной коры и вентральной части полосатого тела в ответ на стрессовые, угрожающие изображения, а затем обнаружило, что эти же фенотипы предсказывают более быстрый рецидив.

Альтернативный подход связан с изучением функциональных и структурных коррелятов длительной абстиненции. Недавний систематический обзор показал, что абстиненция сопровождается увеличением объема серого вещества во многих областях коры, охватывающих лобную, височную, теменную и затылочную доли. Также наблюдалось увеличение объема островка, мозжечка, гиппокампа и таламуса, но не полосатого тела.

Функциональные исследования были относительно менее четкими, хотя некоторые данные указывают на изменения в подкорковых областях, таких как средний мозг и полосатое тело. Например, люди с расстройствами, связанными с употреблением кокаина, исследовались с помощью задачи Струпа с денежными выплатами за правильное выполнение. Результаты показали, что активация среднего мозга во время выполнения задачи на когнитивный контроль увеличилась по сравнению с исходным уровнем в начале шестимесячного периода наблюдения, в течение которого участники воздерживались от употребления алкоголя и/или обращались за лечением. Более того, чем сильнее рос уровень активации среднего мозга от исходного уровня к последующему, тем значительнее было снижение баллов в задании, симулировавшем поиск наркотиков, что само по себе связано с уровнем реального употребления ПАВ и доступностью рецепторов дофамина D2.

Результаты исследования, показавшего усиление активации среднего мозга в связи с денежным вознаграждением при кокаиновой зависимости, были воспроизведены. По сравнению с измерениями до лечения, после лечения была повышена активность в ожидании вознаграждения в среднем мозге, таламусе и предклинье; повышенная активность в среднем мозге коррелировала с годичным воздержанием от кокаина, в то время как увеличение активности вентральной части полосатого тела при ожидании проигрыша коррелировало с меньшим количеством отрицательных скрининговых анализов мочи. Функционирование островка также может играть определенную роль в зависимости от задачи: в одном из исследований с участием лиц, зависимых от метамфетамина, в ранний период абстиненции активация островка во время принятия рискованных решений предсказывала рецидив с большей чувствительностью и специфичностью, чем стандартные клинические переменные (например, количество дней с момента последнего употребления). Исследования, подобные этим, подчеркивают полезность визуализации фенотипов в качестве дополнительных маркеров прогнозирования рецидива, но необходима дальнейшая разработка и валидация, прежде чем их можно будет использовать в качестве биомаркеров.

В недавнем обзоре был предложен новый подход к разработке прогностических биомаркеров в контексте рецидива, который включает в себя модели расчетов связности, и генерирование прогноза исходов. Например, абстиненция от кокаина была предсказана по усилению связности между лобно-теменной и медиальной лобными сетями, повышению связности между сетью значимости, моторно-сенсорными и подкорковыми сетями и снижением связности между этими системами. Важно отметить, что результаты были воспроизведены во внешней выборке, что обеспечивает некоторую прогностическую достоверность.

Выводы

Разработке биомаркеров зависимости мешают многочисленные трудности. Во‐первых, поскольку эта область все еще находится на стадии становления, планы исследований в значительной степени ограничены подходом “случай‐контроль” или лонгитюдными наблюдениями. Большинство лонгитюдных исследований, предсказывающих исходы употребления ПАВ, не предоставили дополнительных данных или методик, подтверждающих прогностическую ценность измерений. Рандомизированные интервенционные исследования, например, нейростимуляция, которая непосредственно модулирует нейронные сигнатуры, связанные с зависимостью, будут важны для перспективного использования, чтобы изучить полезность этих маркеров.

Во–вторых, под зависимостью понимается компульсивное употребление веществ различных классов, которые, хотя обычно воздействуют на в значительной степени общий нейронный субстрат, фундаментально различаются в механизмах действия и подходах к лечению – это касается даже разных классов “стимуляторов”, включая кокаин и метамфетамин. Эта гетерогенность веществ также усложняет поиск биомаркеров зависимости. Например, 38% вариаций опиоидной зависимости могут быть обусловлены генетическими факторами, специфичными только для опиоидов.

В-третьих, полезность различных биомаркеров может зависеть от стадии зависимости. Например, большое количество исследований показывает, что начальный прием ПАВ может быть в значительной степени опосредован путями в вентральной части полосатого тела (“вознаграждение”), тогда как зависимость на более поздней стадии может быть в значительной степени опосредована путями в дорсальной части полосатого тела (“привычка”).

В-четвертых, возможно, в большей степени, чем при других психических расстройствах, важно воздействие окружающей среды, поскольку человек никогда не станет зависимым, если не попробует ПАВ. До 62% различий в употреблении каннабиса связано с началом употребления, что подчеркивает важность доступности вещества для фенотипа зависимости. Следует отметить, что одним исключительным контрпримером являются гены алкогольдегидрогеназы, защищающие от употребления алкоголя и зависимости.

В‐пятых, расстройство, связанное с употреблением ПАВ, не существует изолированно, но часто сочетается с другими формами поведения и состояниями психического здоровья, которые, вероятно, сильно влияют на различные биологические маркеры. Например, большинство клинических исследований таких расстройств допускают некоторую степень часто встречающейся сопутствующей психиатрической патологии, такой как депрессия или ПТСР. Такие ограничения снижают полезность потенциально доступных, масштабируемых и недорогостоящих – но в основном неспецифических – биомаркеров, таких как генетические исследования или анализы крови.

В недавно опубликованном исследовании было сделано предположение о том, что miR‐29a‐3p, ассоциированный с внеклеточными везикулами, играет решающую роль в расстройствах, связанных с употреблением метамфетамина, и может быть использован в качестве потенциального биомаркера для выявления хронического воспаления и повреждения синапсов. Однако на показатели крови, указывающие на метаболические или воспалительные изменения, вызванные употреблением ПАВ, может влиять нездоровый образ жизни (например, недостаток физических упражнений, плохое питание и нарушенный режим сна) и другие психические расстройства (например, сопутствующее расстройство настроения или тревожные расстройства), и поэтому специфичность таких биомаркеров остается проблематичной.

Тем не менее, объективный маркер тяжести употребления ПАВ, мало чем отличающийся от измерения уровня глюкозы или гликированного гемоглобина, мог бы облегчить оценку потребности в лечении (для врачей) и приемлемости лечения (для пациентов).

Источник: World Psychiatry